Angiotensinreceptor neprilysin-inhibitor (ARNI): Entresto®

Bakgrund

Entresto® är ett kombinationsläkemedel som består av valsartan (en angiotensin-II receptorblockerare) och sakubitril (en neprilysin inhibitor). Den kan även betecknas ARNI (angiotensinreceptor och neprilysin-inhibitor)

Entresto® utvecklades under det farmakologiska namnet LCZ696 och består av en molekyl vars struktur å ena sidan är likadan som valsartan (en angiotensin-II antagonist) och å andra sidan som en neprilysin (NEP) inhibitor prodrug som metaboliseras till en aktiv NEP-inhibitor.¹

Sakubitril/valsartan hämmar både (genom valsartan-delen) Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systemet (RAAS) och (genom sakubitril-delen) Natriuretic-peptid-systemet (läs mer om verkningsmekanismen här)²:

Angiotensin-II receptorblockerare (ARB) ingår i gruppen läkemedel som interagerar med Renin-Angiotensin-Aldosteron systemet (RAAS-blockerande läkemedel): Enzymet Renin omvandlar angiotensinogen till Angiotensin-I, ACE-hämmare (ACEI) blockerar enzymet som omvandlar Angiotensin I till Angiotensin II, Angiotensin-II receptorblockerare (ARB) blockerar den viktigaste angiotensin II-bindande receptorn, och Aldosteron-antagonister (MRA) antagoniserar receptorn som binder sista steget i RAAS-systemet: Aldosteron³.

En neprilysin (NEP) inhibitor interagerar med det Natriuretiska peptid (NP)-systemet: NP (atrial natriuretic peptide (ANP), brain eller B-type natriuretic peptide (BNP) och CNP) är polypeptid hormoner som produceras i hjärtmuskelceller (produktion av NP gör hjärtat till ett endokrint organ) och bidrar genom diuretiska, natriuretiska och vasodilatativa effekter till homostas i blodtryck- och vätskesystemet. Kortfattat har NP positiva effekter vid hjärtsvikt och hjärtsviktspatienter verkar ha brist på biologiskt aktiva NP (trots att BNP används som markör för hjärtsvikt). NEP-inhibitorer blockerar nedbrytning av NP och ökar därmed NP-koncentrationen, som har positiva effekter hos hjärtsviktspatienter (i PARADIGM-HF mättes initialt högre BNP-koncentrationer i Entresto-gruppen⁴).². Eftersom NP även aktiverar RAAS (som skulle leda till negativa effekter hos hjärtsviktspatienter) kräver behandling med en NEP-inhibitor samtidigt behandling med RAAS-blockad. En bra översikt över Natriuretiska peptid-systemet hittar du i Nature 2020.⁵

I PARADIGM-HF studien har sakubitril–valsartan, jämfört med standartbehandling Enalapril, hos HFrEF-patienter minskat kardiovaskulär mortalitet med 20 % och sjukhusinläggningar för hjärtsvikt med 21 %.⁴ Effekten fanns oberoende av hjärtviktens etiologi (ischemisk eller icke-ischemisk).⁶

Indikation

Enligt ESC guideline heart failure 2021:⁷

• ESC IB rekommendation: Sakubitril–valsartan rekommenderas tilI patienter med HFrEF som är fortsatt symptomatiska (NYHA II-IV) trots behandling med ACE-hämmare, betablockerare och en aldosteron-antagonist (med målet att minska symptom, sjukhusinläggningar och mortalitet). Sakubitril–valsartan ges då som ersättning för en ACE-hämmare (eller ARB). Förutsättning är, enligt PARADIGM-HF, att patienten har ökade NP-koncentrationer (plasma BNP ≥150 pg/mL eller plasma NT-proBNP ≥600 pg/mL, eller, om patienten har varit inlagd för hjärsvikt senaste 12 månaderna, plasma BNP ≥100 pg/mL eller plasma NT-proBNP ≥400 pg/mL). (ESC IB)
• ESC IIbB rekommendation (“may be considered”): Direkt insättning av Sakubitril–valsartan (utan att testa ACE-I först) hos patienter med nydebuterad eller dekompenserad kronisk hjärtsvikt⁸⁹

Kontraindikation

• Kombinationsbehandling med en ACE-hämmare är kontraindicerat!
• Njursvikt, eGFR <30 mL/min/1.73 m²
• Överkänslighet/allergi
• Känd ärftligt eller idiopatiskt angioödem eller tidigare angioödem under ACE-I eller ARB behandling
• Allvarligt nedsatt leverfunktion, biliär chirros och kolestas
• Andra och tredje trimestern av graviditet
• Symptomatisk hypotension, hypotension <90 mmHg systoliskt oberoende av symptom ( PARADIGM-HF inkluderade patienter med blodtryck >95 mmHg vid randomisering)

källa¹⁰

Varning/försiktighet

Källa:¹¹⁹ Läs alltid även på FASS

Angioödem: Det finns en ökad risk för angioödem vid samtidig behandling med sakubitril/valsartan och en ACE-hämmare. Kombinationsbehandling med sakubitril/valsartan och en ACE-hämmare är kontraindicerat, men även samtidig behandling vid byte från ACE-I till sakubitril/valsartan ska undvikas: Vid byte ska först ACE-I sättas ut och först efter 36 h ska sakubitril/valsartan sättas in med startdos.

Relativa kontraindikationer, insättning endast efter noggrann avvägning tillsammans med en specialist:

• Hyperkalemi (kalium >5 mmol/l) (se mer utförlig beskrivning på sidan ARB)
• Njurfunktion/elektrolyter: sakubitril/valsartan innehåller en Angiotensin-II receptorblockerare (ARB), därför gäller samma regler kring kontroll och uppföljning av elstatus, se sida läkemedel/Angiotensin-II receptorblockerare (ARB).
• Njursvikt, kreatinin >221 μmol/l eller eGFR <30 ml/min/1,73m² (samma som ARB)
• Blodtryck <100 mmHg (Behandling ska enligt FASS inte initieras om blodtrycket är <100 mmHg systoliskt)

Läkemedelsinteraktioner:¹²

• Risk för hyperkalemi: Kaliumsparande diuretika (Amilorid), MRA, kaliumtillskott till maten (t.e.x “low salt”)
• “Trippel-RAAS blockad” (ACE-hämmare+ARB+Aldosteronantagonist) rekommenderas INTE
• NSAID
• Trimetoprim/Sulfametoxazol
• Litium
• Sildenafil och liknande (se FASS)

Dosering

Man börjar med låg dos (se startdos nedan), dosen kan sedan dubbleras efter tidigast 2 veckor på polikliniska patienter, eventuellt kortare intervall om patienten är inneliggande. Målet är att behandla med måldos (se måldos nedan) eller åtminstone till högsta tolererade dos (beroende på blodtryck och elstatus). Patienter med lågt blodtryck (90-110 mmHg systoliskt) innan insättning och patienter som inte har stått på ACE-hämmare eller ARB innan: Börja med lägre startdos. Överväg att minska diuretika vid insättning av ARNI (för att undvika hypotension). OBS: Kom ihåg att sätta ut ACE-hämmare minst 3 dagar innan insättning av ARNI.¹³¹⁴

Startdos 49/51 mg 1+0+1*, måldos 97/103 mg 1+0+1

*Mindre startdos 24/26mg 1+0+1 hos utvalda patienter: Systoliskt tryck <110 mmHg, patienter där ARNI sätts in direkt utan tidigare ACE-hämmare, eGFR 30-60 mL/min/1.73 m2.)

Kontroller

Följ blodtrycket vid insättning och dosökning, se varning/försiktighet ovan.

Njurfunktion/elektrolyter: sakubitril/valsartan innehåller en Angiotensin-II receptorblockerare (ARB), därför gäller samma regler kring kontroll och uppföljning av elstatus, se sida läkemedel/Angiotensin-II receptorblockerare (ARB): Kontrollera elstatus (Krea, K+) innan insättning, 1-2 veckor efter insättning och 1-2 veckor efter dosökning, därefter 3x per år.¹⁰

Biverkningar/problemlösning

• Hypotoni:¹¹
  • Asymptomatisk låg blodtryck: Kräver oftast ingen ändring av ARNI doseringen.
  • Symptomatisk hypotoni: Mindre yrsel kan vara vanligt i början av behandling och går ofta över efter en viss tid. Minska diuretika om patienten inte är övervätskad.
• Njurfunktion/elektrolyter: Sakubitril/valsartan innehåller en angiotensin-II receptorblockerare (ARB), därför gäller samma regler kring kontroll och uppföljning av elstatus, se sida läkemedel/Angiotensin-II receptorblockerare (ARB).¹¹
  • En mindre stegring i kalium eller kreatinin är normalt efter insättning av ARNI och kräver ingen åtgärd.
  • Kaliumstegring till max 5,5 mmol/l, minskning av eGFR 30ml/min/1,73m² kan accepteras
  • Om kreatinin ökar över gränserna ovan: Fundera först om du kan sätta ut kaliumsparande läkemedel (fråga patienten även efter receptfria läkemedel) eller diuretika eller nefrotoxiska läkemedel (t.ex. NSAID). 
  • Om detta inte hjälper: Halvera ARNI-dosen och kontrollera elstatus igen efter 1-2 veckor.
  • Kaliumstegring till >5,5mmol/l, eller eGFR <30ml/min/1,73m²: ARNI ska sättas ut, diskutera med kardiolog. 
  • Överväg inläggning av patienten med arytmiövervak och kaliumsänkande åtgärdar vid K >6 mmol/l.

Information till patienten

När ARNI sätts in bör långtids-fördelarna (förbättring av symptom, minskning av mortalitet och sjukhusinläggningar) förklaras för patienten. Det är viktigt för läkemedelcompliance att förklara att symptomförbättring kan förväntas efter veckor till månader. 

Informera patienten att avstå från NSAID preparat och kaliumtillskott. 

Litteratur

2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure¹⁵

2021 ESC Guideline heart failure-supplementary data

PARADIGM-HF studien⁴

Last Updated on July 4, 2024 by Christian Dworeck

1. Gu J, Noe A, Chandra P, Al-Fayoumi S, Ligueros-Saylan M, Sarangapani R, Maahs S, Ksander G, Rigel DF, Jeng AY, Lin TH, Zheng W, Dole WP. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNi). J Clin Pharmacol. 2010 Apr;50(4):401-14. doi: 10.1177/0091270009343932. Epub 2009 Nov 23. PMID: 19934029. [↩]
2. Menendez JT. The Mechanism of Action of LCZ696. Card Fail Rev. 2016 May;2(1):40-46. doi: 10.15420/cfr.2016:1:1. PMID: 28785451; PMCID: PMC5491035. [↩] [↩]
3. Frcp, D. D. M. L. O. H., & Facc, D. C. M. B. G. J. (2013). Drugs for the Heart: Expert Consult – Online and Print (8th ed.). Saunders. [↩]
4. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR; PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014 Sep 11;371(11):993-1004. doi: 10.1056/NEJMoa1409077. Epub 2014 Aug 30. PMID: 25176015. [↩] [↩] [↩]
5. Goetze JP, Bruneau BG, Ramos HR, Ogawa T, de Bold MK, de Bold AJ. Cardiac natriuretic peptides. Nat Rev Cardiol. 2020 Nov;17(11):698-717. doi: 10.1038/s41569-020-0381-0. Epub 2020 May 22. PMID: 32444692. [↩]
6. Balmforth C, Simpson J, Shen L, Jhund PS, Lefkowitz M, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi V, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR, Packer M, McMurray JJV. Outcomes and Effect of Treatment According to Etiology in HFrEF: An Analysis of PARADIGM-HF. JACC Heart Fail. 2019 Jun;7(6):457-465. doi: 10.1016/j.jchf.2019.02.015. Epub 2019 May 8. PMID: 31078482. [↩]
7. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, Burri H, Butler J, Čelutkienė J, Chioncel O, Cleland JGF, Coats AJS, Crespo-Leiro MG, Farmakis D, Gilard M, Heymans S, Hoes AW, Jaarsma T, Jankowska EA, Lainscak M, Lam CSP, Lyon AR, McMurray JJV, Mebazaa A, Mindham R, Muneretto C, Francesco Piepoli M, Price S, Rosano GMC, Ruschitzka F, Kathrine Skibelund A; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021 Aug 27:ehab368. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368. Epub ahead of print. PMID: 34447992. [↩]
8. Se även ESC Clinical practice update on heart failure 2019: Seferovic PM, Ponikowski P, Anker SD, Bauersachs J, Chioncel O, Cleland JGF, de Boer RA, Drexel H, Ben Gal T, Hill L, Jaarsma T, Jankowska EA, Anker MS, Lainscak M, Lewis BS, McDonagh T, Metra M, Milicic D, Mullens W, Piepoli MF, Rosano G, Ruschitzka F, Volterrani M, Voors AA, Filippatos G, Coats AJS. Clinical practice update on heart failure 2019: pharmacotherapy, procedures, devices and patient management. An expert consensus meeting report of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2019 Oct;21(10):1169-1186. doi: 10.1002/ejhf.1531. Epub 2019 Aug 30. PMID: 31129923. [↩]
9. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, Burri H, Butler J, Čelutkienė J, Chioncel O, Cleland JGF, Coats AJS, Crespo-Leiro MG, Farmakis D, Gilard M, Heymans S, Hoes AW, Jaarsma T, Jankowska EA, Lainscak M, Lam CSP, Lyon AR, McMurray JJV, Mebazaa A, Mindham R, Muneretto C, Francesco Piepoli M, Price S, Rosano GMC, Ruschitzka F, Kathrine Skibelund A; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021 Aug 27:ehab368. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368. Epub ahead of print. PMID: 34447992. [↩] [↩]
10. 2021 ESC Guideline heart failure-supplementary data (table 5). [↩] [↩]
11. 2021 ESC Guideline heart failure-supplementary data (table 5). [↩] [↩] [↩]
12. 2021 ESC Guideline heart failure-supplementary data -table 5. [↩]
13. Table 8 in: McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, Burri H, Butler J, Čelutkienė J, Chioncel O, Cleland JGF, Coats AJS, Crespo-Leiro MG, Farmakis D, Gilard M, Heymans S, Hoes AW, Jaarsma T, Jankowska EA, Lainscak M, Lam CSP, Lyon AR, McMurray JJV, Mebazaa A, Mindham R, Muneretto C, Francesco Piepoli M, Price S, Rosano GMC, Ruschitzka F, Kathrine Skibelund A; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021 Aug 27:ehab368. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368. Epub ahead of print. PMID: 34447992. [↩]
14. 2021 ESC Guideline heart failure-supplementary data (table 5). [↩]
15. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, Burri H, Butler J, Čelutkienė J, Chioncel O, Cleland JGF, Coats AJS, Crespo-Leiro MG, Farmakis D, Gilard M, Heymans S, Hoes AW, Jaarsma T, Jankowska EA, Lainscak M, Lam CSP, Lyon AR, McMurray JJV, Mebazaa A, Mindham R, Muneretto C, Francesco Piepoli M, Price S, Rosano GMC, Ruschitzka F, Kathrine Skibelund A; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021 Aug 27:ehab368. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368. Epub ahead of print. PMID: 34447992. [↩]