Bakgrund

Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) är transportproteiner i njurens proximala tubuli som reabsorberar 80-90 % av det i glomeruli filtrerade glukos, i utbyte med en natrium-jon (större delen av resterande glukos reabsorberas mer distalt av SGLT1).1 SGLT2-hämmare (SGLT2-inhibitor, SGLT2i) blockerar dessa proteiners funktion kompetetivt: SGLT2i binder istället för glukos till transportproteinet och förhindrar därmed glukosreabsorbtion. Läkemedelsgruppen kallas, efter första substansen, för Glifloziner.

1835 isolerades i Tyskland en flavanoid från äppelträds-rotbark och nämndes Phloridzin, (grekiska φλοιός = bark, ρίζα = rot). 2 1886 beskrev den tyska läkaren Josef von Mering den glukosuretiska effekten,3 på 1960-70 talet upptäcktes att glukostransport är en aktiv process genom sodium-glucos transportproteiner i tarmen och njuren och att Phloridzin är den första, icke selektiva, SGLT-hämmaren. 4 Natrium-glukos-tranportproteinet blev detaljerat beskrivet först 1994. 5

I början av 2000-talet utvecklades det icke selektiva Phloridzin till selektiva SGLT2-hämmare med mer gynnsamma farmakologiska egenskaper, målet var att skaffa ett diabetes-läkemedel. 6 Dapagliflozin (-gliflozin står för SGLTi, efter Phlorizin)7, en högselektiv SGLT2-hämmare, syntetiserades 2008 8 och blev godkänd i EU för behandling av diabetes 2012, kort senare följde Empagliflozin. 4 Studier som testade SGLT2-hämmare på personer med diabetes har sedan, till stor del oförväntat, visat att SGLT2-hämmare minskar risken för kardiovaskulära events, sjukhusinläggningar för hjärtsvikt och har visat sig ha nefroprotektiva effekter. 6

Hos diabetiker har SGLT2-hämmare flera effekter: Den direkta effekten är ökad glukosuri som leder till minskad blodglukosnivå (ca 0,5-1 % minskning i HbA1c), viktminskning (2-3 kg), och (via den diuretiska effekten) lätt minskat arteriellt blodtryck (3-5 mmHg). Stora studier hos typ-2 diabetiker har sedan även visat flera kardiovaskulära effekter: Den första studien med kardiovaskulär outcome EMPA-REG OUTCOME  9 visade 2015 att typ-2 diabetiker med hög kardiovaskulär risk får färre kardiovaskulära events, 32 % färre sjukhusinläggningar för hjärtsvikt och 32 % lägre risk för all-cause mortalitet vid medicinering med Empagliflozin, jämfört med placebo. 2019 följde DECLARE–TIMI 58 10 där typ-2 diabetiker med hög kardiovaskulär risk hade en 17 % lägre risk för kompositändpunkten kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning för hjärtsvikt. 11

Man misstänkte nu att glifloziners positiva effekt på hjärtsvikt kunde vara en effekt som är oberoende av diabetes. Nästa steg i utvecklingen var därför att testa glifloziner på patienter utan diabetes: DAPA-HF Trial (NEJM 2019) 12 prövade på 4744 HFrEF-patienter (NYHA II-IV, förhöjt NT-proBNP, eGFR >30 mL/min/1.73m2), 60 % utan diabetes, 10 mg dapagliflozin dagligen, i tillägg till optimal sviktbehandling. Det primära utfallet kardiovaskulär död/försämrad hjärtsvikt inträffade 26 % mindre i den behandlade gruppen, oberoende av diabetes, Dapagliflozin minskade även all-cause mortalitet, hjärtsviktsymptom och förbättrade livskvalitet, oberoende av diabetes. 13

En liknande studie, EMPEROR-Reduced (NEJM 2020) 14 kunde visa att behandling med Empagliflozin minskade den primära kompositändpunkten kardiovaskulär död/sjukhusinläggning för hjärtsvikt med 25 % hos HFrEF patienter, (NYHA II-IV, eGFR >20 mL/min/1.73 m2, 49 % diabetiker), förbättrade symptom och livskvalitet och minskade försämring i njurfunktionen (men, i motsats till DAPA-HF, ingen signifikant minskning i kardiovaskulär mortalitet), oberoende av diabetes. 15

Därför rekommenderas behandling med Dapagliflozin eller Empagliflozin för patienter med HFrEF, oberoende om patienten har diabetes eller inte. 15. Den biologiska mekanismen som minskar försämring av hjärtsvikt hos SGLT2i behandlade patienter är oklar, hypotesen är att effekten förmedlas multifaktoriellt genom olika hemodynamiska och metabola effekter. 16

Indikation:

Hjärtsvikt med sänkt EF (HFrEF):

Alla patienter med HFrEF, oberoende av diabetes, för att förbättra livskvalitet, minska sjukhusinläggningar för hjärtsvikt och minska mortalitet. ESC IA rekommendation 17 (se kontraindikationer nedan)

Indikation diabetes:

Patienter med typ 2 diabetes och hjärtkärlsjukdom, eller med hög/mycket hög kardiovaskulär risk*, har en indikation för SGLT2i för att minska sjukhusinläggningar för hjärtsvikt, major cardiovaskular events, end-stage njursvikt och kardiovaskulär död. ESC IA rekommendation 1718

*Definition hög/mycket hög kardiovaskulär risk 19:

kardiovaskulär risk kategorier (ESC guideline diabetes 2019)
2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD

Kontraindikation

Enligt ESC 2021:20

  • Känd allergi mot läkemedlet
  • Graviditet/risk för graviditet, amning
  • Njursvikt: eGFR <20 mL/min/1.73 m2 (DAPA-CKD (dapagliflozin) inkluderade patienter med eGFR >25 mL/min/1.73 m2)
  • Hypotoni: Symptomgivande hypotoni, eller systoliskt blodtryck < 90 mmHg oberoende av symptom

Exklusionskriterier i EMPEROR-REDUCED (Empagliflozin, se studieprotokoll här) 21: Notera att det finns en lång lista med exklusionskriterierna i studien som är grunden till ESC klass I indikationen för hjärtsvikt)

  1. Myocardial infarction (increase in cardiac enzymes in combination with symptoms of ischaemia or newly developed ischaemic ECG changes), coronary artery bypass graft surgery, or other major cardiovascular surgery, stroke or TIA in past 90 days prior to Visit 1
  2. Heart transplant recipient, or listed for heart transplant
  3. Currently implanted left ventricular assist device (LVAD)
  4. Cardiomyopathy based on infiltrative diseases (e.g. amyloidosis), accumulation diseases (e.g. haemochromatosis, Fabry disease), muscular dystrophies, cardiomyopathy with reversible causes (e.g. stress cardiomyopathy), hypertrophic obstructive cardiomyopathy or known pericardial constriction
  5. Any severe (obstructive or regurgitant) valvular heart disease, expected to lead to surgery during the trial in the investigator’s opinion
  6. Acute decompensated HF (exacerbation of chronic HF) requiring i.v. diuretics, i.v. inotropes, or i.v. vasodilators, or LVAD within 1 week from discharge to Visit 1 (Screening) and during screening period until Visit 2 (Randomisation)
  7. Atrial fibrillation or atrial flutter with a resting heart rate >110 bpm documented by ECG at Visit 2 (Randomisation)
  8. Untreated ventricular arrhythmia with syncope in patients without ICD documented within the 3 months prior to Visit 1
  9. Diagnosis of cardiomyopathy induced by chemotherapy or peripartum within the 12 months prior to Visit 1
  10. Symptomatic bradycardia or second or third degree heart block without a pacemaker after adjusting beta-blocker therapy, if appropriate
  11. Systolic blood pressure (SBP) ≥ 180 mmHg at Visit 2. If SBP >150mmHg and <180mmHg at Visit 2, the patient should be receiving at least 3 antihypertensive drugs
  12. Symptomatic hypotension and/or a SBP < 100 mmHg at Visit 1 or Visit 2
  13. Chronic pulmonary disease requiring home oxygen, oral steroid therapy or hospitalisation for exacerbation within 12 months, or significant chronic pulmonary disease in the opinion of the investigator, or primary pulmonary arterial hypertension
  14. Indication of liver disease, defined by serum levels of either ALT (SGPT), AST (SGOT), or alkaline phosphatase above 3 x upper limit of normal (ULN) as determined at Visit 1
  15. Impaired renal function, defined as eGFR < 20 mL/min/1.73 m2 (CKD-EPI) or requiring dialysis, as determined at Visit 1
  16. Haemoglobin (HgB) <9 g/dl at Visit 1
  17. History of ketoacidosis
  18. Major surgery (major according to the investigator’s assessment) performed within 90 days prior to Visit 1, or scheduled major elective surgery (e.g. hip replacement) within 90 days after Visit 1
  19. Gastrointestinal surgery or gastrointestinal disorder that could interfere with trial medication absorption in the investigator’s opinion
  20. Any documented active or suspected malignancy or history of malignancy within 2 years prior to screening, except appropriately treated basal cell carcinoma of the skin, in situ carcinoma of uterine cervix, or low risk prostate cancer (patients with pre- treatment PSA < 10 ng/mL, and biopsy Gleason score of ≤ 6 and clinical stage T1c or T2a)
  21. Presence of any other disease than heart failure with a life expectancy of <1 years in the opinion of the investigator
  22. Patients who must or wish to continue the intake of restricted medications (seeSection 4.2.2) or any drug considered likely to interfere with the safe conduct of the trial
  23. Treatment with any SGLT-2 inhibitor or combined SGLT-1 and 2 inhibitor within 1 week prior to Visit 1 or during screening period until Visit 2 (Randomisation)
  24. Currently enrolled in another investigational device or drug study, or less than 30 days since ending another investigational device or drug study(s), or receiving other investigational treatment(s). Patients participating in a purely observational trial will not be excluded
  25. Known allergy or hypersensitivity to empagliflozin or other SGLT-2 inhibitors
  26. Chronic alcohol or drug abuse or any condition that, in the investigator’s opinion,makes them an unreliable trial subject or unlikely to complete the trial
  27. Women who are pregnant, nursing, or who plan to become pregnant while in the trial
  28. Any other clinical condition that would jeopardise patients safety while participating in this trial, or may prevent the subject from adhering to the trial protocol

Varning, försiktighet

Enligt ESC 2021:20

  • Diabtes typ-1 är inte en absolut kontraindikation, men risk för ketoacidos bör avvägas tillsammans med en diabetes-specialist
    • (detta enligt ESC. Notera dock att Typ I diabets är ett exklusionskriteria i DAPA-HF studien, se ovan. )
  • Läkemedelsinteraktioner som ska beaktas:
    • Ökad hypoglykemirisk: Insulin, sulfonylurea, andra diabetesläkemedel som kan inducera hypoglykemi.
    • Thiazider, loop diuretika som predisponerar till kraftig diures, dehydrering, hypotension, och i extremfall prerenal njursvikt (för att även glifloziner har en diuretisk effekt).

Dosering

Empagliflozin (Jardiance®): 10 mg 1×1 (startdos=måldos)

Dapagliflozin (Forxiga®) 10 mg 1×1 (startdos=måldos)

Biverkningar/problemlösning

  • Vanligaste biverkningen är genitala svampinfektioner, särskilt hos kvinnor (sekundärt till ökad glukosuri). Informera patienten att observera eventuella symptom.
  • Hypoglykemi: Kombination med andra diabetesläkemedel kan öka risken för hypoglykemi. Fundera på om andra diabetesläkemedel behöver justeras.
  • Glukosuri är (se bakgrund ovan) en förväntad effekt av behandling med SGLT2-inhibitorn.
  • Dehydrering, hypotension, prerenal njursvikt.
    • SGLT2i har en diuretisk effekt, kombination med diuretika eller ARNI ökar diuresen.
    • Monitorera vätskebalansen, anpassa vätskeintag och diuretikadosering
    • Äldre och sköra patienter har ökad risk för dehydrering
  • Euglykem Ketoacidos 22 23 24
    • Hos diabetiker 3-faldigt ökad risk för diabetisk ketoacidos under behandling med SGLT2i, ketoacidos kan uppstå vid för ketoacidos ovanligt låga blodsockervärden “euglykem ketoacidos”, varför diagnosen ibland kan missas. Frekvensen av diabetisk ketoacidos i SGLT2i studier var ca 1/1000 patienter. 24
    • Symtom/tecken: Ökad diures, ökad törst, illamående, buksmärtor, kräkningar, trötthet, medvetanderubbning, acetonlukt.
    • Hos diabetiker ökar risken vid låg betacellsfunktionsreserv (t.ex. patienter med typ 1‑diabetes, patienter med typ 2‑diabetes med låg C‑peptid eller latent autoimmun diabetes hos vuxna (LADA) eller patienter med pankreatit-orsakad diabetes)
    • Hos icke-diabetiker ökar risken vid kolhydrat-reducerad kost.
    • Läs mer här: Euglycemic Diabetic Ketoacidosis: A Predictable, Detectable, and Preventable Safety Concern With SGLT2 Inhibitors

Kontroller

Enligt ESC 2021:20

Kontrollera njurfunktionen innann insättning och framåt regelbundet. SGLT2i bedöms vara nefroprotektiva, men en lätt minskning av eGFR är vanligt efter terapistart.

Kontrollera blodglukos regelbundet hos diabetiker, överväg att minska andra diabetesläkemedel (med potentiell hypoglykemisk effekt). Kontrollera blodglukos hos icke-diabetiker vid kliniskt behov.

Identifiera eventuella riskfaktorer för ketoacidos, och, om möjligt, eliminera dessa.

Observera patientens vätskestatus regelbundet, särskilt om patienten tar diuretika eller är äldre och skör. Anpassa diuretikados och vätskeintag.

Information till patienten:

Det är viktig att informera patienten om långtids-fördelarna (förbättring av symptom, minskning av mortalitet och sjukhusinläggningar) vid insättning av SGLT2-hämmare Empagliflozin eller Dapagliflozin. Det är för läkemedelcompliance viktigt att förklara att symptomförbättring kan förväntas först efter veckor till månader. 

Informera om glukosuri och risk för genitala svampinfektioner.

Informera om riksen för dehydrering, hypotension, hypoglykemi, ketoacidos (symptom: ökad diures, ökad törst, illamående, buksmärtor, kräkningar, trötthet, medvetanderubbning) och be patienten att i så fall kontakta sjukvården.

Enligt ESC 202120

Litteratur

2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure (avsnitt 5.3.5) 15

2021 ESC Guideline heart failure-supplementary data (table 6)

2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD25

Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction (DAPA-HF Trial, NEJM 2019) 12

Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure (EMPEROR-Reduced Trial, NEJM 2020)21

Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors for the Treatment of Patients With Heart Failure: Proposal of a Novel Mechanism of Action 26

The effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors on left ventricular function: current evidence and future directions (JAMA Cardiol 2017)26

Sodium Glucose Cotransporter-2 Inhibition in Heart Failure: Potential Mechanisms, Clinical Applications, and Summary of Clinical Trials (Circulation 2017)27

The effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors on left ventricular function: current evidence and future directions16

Clinical Benefit of Cardiorenal Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors JACC State-of-the-Art Review (JACC 2020) 11

Historisk beskrivning: Natural Products as Lead Compounds for Sodium Glucose Cotransporter (SGLT) Inhibitors 1

Last Updated on November 22, 2022 by Christian Dworeck

Christian Dworeck
Latest posts by Christian Dworeck (see all)
Referenser
  1. Blaschek W. Natural Products as Lead Compounds for Sodium Glucose Cotransporter (SGLT) Inhibitors. Planta Med. 2017 Aug;83(12-13):985-993. doi: 10.1055/s-0043-106050. Epub 2017 Apr 10. PMID: 28395363.[][]
  2. Petersen, C. (1835), Analyse des Phloridzins. Ann. Pharm., 15: 178-178. https://doi.org/10.1002/jlac.18350150210[]
  3. Ueber kunstlichen diabetes. J Von Mering – Centralbl Med Wiss, 1886[]
  4. Blaschek W. Natural Products as Lead Compounds for Sodium Glucose Cotransporter (SGLT) Inhibitors. Planta Med. 2017 Aug;83(12-13):985-993. doi: 10.1055/s-0043-106050. Epub 2017 Apr 10. PMID: 28395363.[][]
  5. Lee WS, Kanai Y, Wells RG, Hediger MA. The high affinity Na+/glucose cotransporter. Re-evaluation of function and distribution of expression. J Biol Chem. 1994 Apr 22;269(16):12032-9. PMID: 8163506.[]
  6. Zelniker TA, Braunwald E. Clinical Benefit of Cardiorenal Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2020 Feb 4;75(4):435-447. doi: 10.1016/j.jacc.2019.11.036. PMID: 32000956.[][]
  7. se International Nonproprietary Names (INN) for pharmaceutical substances, på WHO här[]
  8. Meng W, Ellsworth BA, Nirschl AA, McCann PJ, Patel M, Girotra RN, Wu G, Sher PM, Morrison EP, Biller SA, Zahler R, Deshpande PP, Pullockaran A, Hagan DL, Morgan N, Taylor JR, Obermeier MT, Humphreys WG, Khanna A, Discenza L, Robertson JG, Wang A, Han S, Wetterau JR, Janovitz EB, Flint OP, Whaley JM, Washburn WN. Discovery of dapagliflozin: a potent, selective renal sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. J Med Chem. 2008 Mar 13;51(5):1145-9. doi: 10.1021/jm701272q. Epub 2008 Feb 9. PMID: 18260618.[]
  9. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28. doi: 10.1056/NEJMoa1504720. Epub 2015 Sep 17. PMID: 26378978.[]
  10. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG, Zelniker TA, Kuder JF, Murphy SA, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Ruff CT, Gause-Nilsson IAM, Fredriksson M, Johansson PA, Langkilde AM, Sabatine MS; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):347-357. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. Epub 2018 Nov 10. PMID: 30415602.[]
  11. Zelniker TA, Braunwald E. Clinical Benefit of Cardiorenal Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2020 Feb 4;75(4):435-447. doi: 10.1016/j.jacc.2019.11.036. PMID: 32000956.[][]
  12. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Anand IS, Bělohlávek J, Böhm M, Chiang CE, Chopra VK, de Boer RA, Desai AS, Diez M, Drozdz J, Dukát A, Ge J, Howlett JG, Katova T, Kitakaze M, Ljungman CEA, Merkely B, Nicolau JC, O’Meara E, Petrie MC, Vinh PN, Schou M, Tereshchenko S, Verma S, Held C, DeMets DL, Docherty KF, Jhund PS, Bengtsson O, Sjöstrand M, Langkilde AM; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303. Epub 2019 Sep 19. PMID: 31535829.[][]
  13. avsnitt 5.3.5:(McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, Burri H, Butler J, Čelutkienė J, Chioncel O, Cleland JGF, Coats AJS, Crespo-Leiro MG, Farmakis D, Gilard M, Heymans S, Hoes AW, Jaarsma T, Jankowska EA, Lainscak M, Lam CSP, Lyon AR, McMurray JJV, Mebazaa A, Mindham R, Muneretto C, Francesco Piepoli M, Price S, Rosano GMC, Ruschitzka F, Kathrine Skibelund A; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021 Aug 27:ehab368. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368. Epub ahead of print. PMID: 34447992.[]
  14. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, Januzzi J, Verma S, Tsutsui H, Brueckmann M, Jamal W, Kimura K, Schnee J, Zeller C, Cotton D, Bocchi E, Böhm M, Choi DJ, Chopra V, Chuquiure E, Giannetti N, Janssens S, Zhang J, Gonzalez Juanatey JR, Kaul S, Brunner-La Rocca HP, Merkely B, Nicholls SJ, Perrone S, Pina I, Ponikowski P, Sattar N, Senni M, Seronde MF, Spinar J, Squire I, Taddei S, Wanner C, Zannad F; EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1413-1424. doi: 10.1056/NEJMoa2022190. Epub 2020 Aug 28. PMID: 32865377.[]
  15. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, Burri H, Butler J, Čelutkienė J, Chioncel O, Cleland JGF, Coats AJS, Crespo-Leiro MG, Farmakis D, Gilard M, Heymans S, Hoes AW, Jaarsma T, Jankowska EA, Lainscak M, Lam CSP, Lyon AR, McMurray JJV, Mebazaa A, Mindham R, Muneretto C, Francesco Piepoli M, Price S, Rosano GMC, Ruschitzka F, Kathrine Skibelund A; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021 Aug 27:ehab368. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368. Epub ahead of print. PMID: 34447992.[][][]
  16. Lan NSR, Fegan PG, Yeap BB, Dwivedi G. The effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors on left ventricular function: current evidence and future directions. ESC Heart Fail. 2019 Oct;6(5):927-935. doi: 10.1002/ehf2.12505. Epub 2019 Aug 10. PMID: 31400090; PMCID: PMC6816235.[][]
  17. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, Burri H, Butler J, Čelutkienė J, Chioncel O, Cleland JGF, Coats AJS, Crespo-Leiro MG, Farmakis D, Gilard M, Heymans S, Hoes AW, Jaarsma T, Jankowska EA, Lainscak M, Lam CSP, Lyon AR, McMurray JJV, Mebazaa A, Mindham R, Muneretto C, Francesco Piepoli M, Price S, Rosano GMC, Ruschitzka F, Kathrine Skibelund A; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021 Aug 27:ehab368. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368. Epub ahead of print. PMID: 34447992.[][]
  18. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, Federici M, Filippatos G, Grobbee DE, Hansen TB, Huikuri HV, Johansson I, Jüni P, Lettino M, Marx N, Mellbin LG, Östgren CJ, Rocca B, Roffi M, Sattar N, Seferović PM, Sousa-Uva M, Valensi P, Wheeler DC; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020 Jan 7;41(2):255-323. doi: 10.1093/eurheartj/ehz486. Erratum in: Eur Heart J. 2020 Dec 1;41(45):4317. PMID: 31497854.[]
  19. table 7 in: Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, Federici M, Filippatos G, Grobbee DE, Hansen TB, Huikuri HV, Johansson I, Jüni P, Lettino M, Marx N, Mellbin LG, Östgren CJ, Rocca B, Roffi M, Sattar N, Seferović PM, Sousa-Uva M, Valensi P, Wheeler DC; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020 Jan 7;41(2):255-323. doi: 10.1093/eurheartj/ehz486. Erratum in: Eur Heart J. 2020 Dec 1;41(45):4317. PMID: 31497854.[]
  20. 2021 ESC Guideline heart failure-supplementary data (table 6).[][][][]
  21. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, Januzzi J, Verma S, Tsutsui H, Brueckmann M, Jamal W, Kimura K, Schnee J, Zeller C, Cotton D, Bocchi E, Böhm M, Choi DJ, Chopra V, Chuquiure E, Giannetti N, Janssens S, Zhang J, Gonzalez Juanatey JR, Kaul S, Brunner-La Rocca HP, Merkely B, Nicholls SJ, Perrone S, Pina I, Ponikowski P, Sattar N, Senni M, Seronde MF, Spinar J, Squire I, Taddei S, Wanner C, Zannad F; EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1413-1424. doi: 10.1056/NEJMoa2022190. Epub 2020 Aug 28. PMID: 32865377.[][]
  22. Douros A, Lix LM, Fralick M, Dell’Aniello S, Shah BR, Ronksley PE, Tremblay É, Hu N, Alessi-Severini S, Fisher A, Bugden SC, Ernst P, Filion KB; Canadian Network for Observational Drug Effect Studies (CNODES) Investigators. Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors and the Risk for Diabetic Ketoacidosis : A Multicenter Cohort Study. Ann Intern Med. 2020 Sep 15;173(6):417-425. doi: 10.7326/M20-0289. Epub 2020 Jul 28. PMID: 32716707.[]
  23. U.S. Food and Drug Administration. Drug Safety Communication: FDA warns that SGLT2 inhibitors for diabetes may result in a serious condition of too much acid in the blood [Internet], 15 May 2015. Available from http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM446954.pdf. Accessed 22 June 2015[]
  24. Rosenstock J, Ferrannini E. Euglycemic Diabetic Ketoacidosis: A Predictable, Detectable, and Preventable Safety Concern With SGLT2 Inhibitors. Diabetes Care. 2015 Sep;38(9):1638-42. doi: 10.2337/dc15-1380. PMID: 26294774.[][]
  25. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, Federici M, Filippatos G, Grobbee DE, Hansen TB, Huikuri HV, Johansson I, Jüni P, Lettino M, Marx N, Mellbin LG, Östgren CJ, Rocca B, Roffi M, Sattar N, Seferović PM, Sousa-Uva M, Valensi P, Wheeler DC; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020 Jan 7;41(2):255-323. doi: 10.1093/eurheartj/ehz486. Erratum in: Eur Heart J. 2020 Dec 1;41(45):4317. PMID: 31497854.[]
  26. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Zannad F. Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors for the Treatment of Patients With Heart Failure: Proposal of a Novel Mechanism of Action. JAMA Cardiol. 2017 Sep 1;2(9):1025-1029. doi: 10.1001/jamacardio.2017.2275. PMID: 28768320.[][]
  27. Lytvyn Y, Bjornstad P, Udell JA, Lovshin JA, Cherney DZI. Sodium Glucose Cotransporter-2 Inhibition in Heart Failure: Potential Mechanisms, Clinical Applications, and Summary of Clinical Trials. Circulation. 2017 Oct 24;136(17):1643-1658. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030012. PMID: 29061576; PMCID: PMC5846470.[]