Trombocytfunktionstest: Multiplate ®

Multiplate ® är ett varunamn (Roche diagnostics) för ett trombocytfunktionstest (platelet function testing-PFT)- som används på flera sjukhus i Sverige.

Testet kan användas för att mäta trombocytfunktionen hos patienter med trombocytsjukdomar ^{1 2}, men används inom kardiologin mest för att testa effekt av antitrombotiska läkemedel. ³

Användning av multiplate®

Testet används inom kardiologin och kirurgin för att mäta effekten av antitrombocytära läkemedel (i dem flesta fall gäller det ADP-hämmareffekten). Detta kan vara aktuellt i två kliniska scenarier:

1. Skattning av trombosrisken (ischemi-risken): Patienten har under eller efter PCI fått en arteriell trombos – ofta är intressefokus en stenttrombos. Vi behöver veta om orsaken till det är bristfällig effekt av en trombocythämmare. ⁴⁵
   
2. Skattning av blödningsrisken: Preoperatiiv evaluering av trombocytfunktionen. Patienten har fått dubbel trombocythämning (DAPT), behöver akut opereras (till exempel CABG). Vi vill kontrollera om ett antitrombotiskt läkemedel som vi har satt ut fortfarande har effekt. (se även sida blödning efter pci-avsnitt handläggning av blödning) ⁶⁷

Koncept av ett terapeutiskt fönster

Det har inom kardiologisk forskning gjorts stora insatser för att pröva idén alla PCI-patienter testas med tromboycytfunktionstester för att prediktera båda ischemisk risk eller hög blödningsrisk: Tanken är att det finns ett terapeutiskt fönster (optimal platelet reaktivity), där mätvärdet ska ligga mellan två värden:⁴⁵⁸

• High platelet reactivity (HPR): Om mätvärden är för högt (vid högt multiplate värde), ökar den ischemiska risken
  • Stenttrombosrisken hos nyligen PCI-behandlade patienter ökar med risk ratio (RR) 2,73 vid multiplate ADP-värde ≥46U (men blödning minskar med RR 0,84), jämfört med LPR eller OPR (se nedan), mortalitetsrisken är 1,5 gånger högre ⁵
  • HPR under ADP-hämmarbehandling ( i första hand clopidogrel) är en stark oberoende prediktor för ischemiska events. ⁸
• Low platelet reactivity (LPR): Om värdet är för lågt (lågt multiplate värde) ökar blödningsrisken.
  • Blödningsrisken (major bleeding) hos nyligen PCI-behandlade patienter ökar med RR 1,74, utan att stenttrombosrisken minskar ytterligare. ⁵
• Optimal platelet reactivity OPR): Terapeutiskt fönster
  • Vid OPR reduceras blödning (jämfört med LPR), utan att öka stenttrombosrisken (jämfört med LPR). Samtidigt har patienter med OPR en tydligt lägre risk för stenttrombos än HPR, men endast mindre ökning i blödning, jämfört med HPR. ⁵

Det konceptet föreslogs för PCI-patienter i ett konsensusarbete 2013,⁹ och konsensusarbete 2019 ⁴ med nedre cut-off <19 U, och övre cutoff ≥46 U (multiplate test): ⁹³⁵ Det finns en del observationsdata för konceptet med ett “terapeutiskt fönster”, bekräftning från randomiserade studier är dock begränsad (läs konsensusarbete 2019 ⁴ för detaljer).

Användning av multiplate-testet sker idag som individuella kliniska beslut, det finns inga klass I rekommendationer från europeiska/US-amerikanska kardiologföreningar om när testet ska användas. Det finns inte heller rekommendationer för rutinmässig användning av trombocytfunktionstester efter PCI. ^{12 13}

Konsensusrekommendationer/guideline: Cutoff-värden för PCI-patienter

Följande rekommendationer finns från senaste kardiologiska 2019 consensus paper : ⁴⁵

• Cut-off värden för ADP-test:
  • high platelet reactivity (HPR): hög trombocyt-reaktivitet = hög ischemisk risk): ≥46U
  • low platelet reactivity (LPR): låg trombocyt-reaktivitet = hög blödningsrisk): ≤19U
  • optimal platelet reactivity (OPR): terapeutiskt fönster = 20-45U

Konsensusrekommendationer/guideline: När ska testet användas

Följande rekomendationer finns från senaste kardiologiska 2019 consensus paper : ⁴

• Vid stabil angina/elektiv PCI och PCI för akut koronart syndrom::
  • Användning av trombocytfunktionstester med målet att eskalera behandling (byte från Clopidogrel till Ticgrelor/Prasugrel) hos patienter med high platelet reactivity under Clopidogrelbehandling rekommenderas inte rutinmässigt (eftersom alla stora studier inte hittade någon effekt)¹⁴ men kan övervägas i speciella situationer för patienter med ökad ischemisk risk (t.ex efter stenttrombos, vid PCI i vänster huvudstam, last remaining vessel eller 2-stent bifurkations-PCI).
    Detta gäller i praktiken mest stabil angina patienter, eftersom AKS i första hand behandlas med Ticagrelor eller Prasugrel.
  • Användning av trombocytfunktionstester för att screena för high platelet reactivity med målet att välja vilken trombocythämmare som ska tas bort hos patienter där DAPT ska avslutas (“guided DAPT de-escalation“, t.ex. vid trippelterapi) rekommenderas inte rutinmässigt men kan övervägas i speciella situationer för patienter med ökad ischemisk risk. ESC IIbB vid ACS-PCI ¹⁵
• Inför kirurgi:
  • Trombocytfunktionstester may be considered to guide decisions on timing of cardiac or noncardiac surgery and to reduce waiting time to surgery. ESC IIbB inför hjärtkirurgi ¹⁶

Hur fungerar multiplate®

Trombocytaggregationen mäts genom att mäta impedansen mellan två par elektroder: Multiple electrode aggregometry ¹⁷

Trombocyter är i vilotillståndet (ej aktiverade) inte trombogena (inte benägna att bilda tromber). Trombbildning sker endast efter trombocytaktivering, som är en aktiv process startad via receptoraktivering. Detta sker i vivo om trombocyten får kontakt med substanser som aktiverar trombocytreceptorerna – till exempel vid kontakt med främmande material som ett stent, eller vid en plackruptur (se sidan akut koronart syndrom-avsnitt patofysiologi), och kan in vitro utlösas genom att ge olika substanser i teströret.

Multiple electrode aggregometry testar om olika trombocytreceptorer kan (efter kontakt med ett specifikt agens) aktivera trombocyten – trombocytaktiveringen resulterar i trombocytaggregationen, dvs en tromb, som i teströreret samlas vid metallelektroderna och då ökar elektriskt motstånd (impedans, i Ohm) mellan två elektroder: Större tromb ger ökad impedans.

Impedansen mäts under en definierad tidsperiod (6 minuter) och resultatet uttrycks som area under the curve for U (units)=AU (aggregation units, mätt via impedans, på Y-axeln) * tid (min, på x-axlen). Mindre tromber (bättre läkemedelseffekt) ger flackare kurvor och mindre U:

Trombocytaktivering är en komplex process som kan utlösas av olika receptorer- och vi har idag tre typer av läkemedel som kan hämma trombocytaktivering:

1. Acetylsalicylsyra (ASA, Trombyl, Aspirin).
   Motverkar trombocytens enzym cyclooxygenase som omvandlar arachidonsyra till tromboxan A2. Tromboxan är – nomen est omen – en potent trombocytaktivator (Tromboxan har fått sitt namn på Karolinska-detaljer se sidan ASA/historisk utveckling) ^{18 1920 21}
2. ADP-hämmare = P2Y12-hämmare (Clopidogrel, Ticagrelor, Prasugrel som tabletter, Cangrelor i.v.):
   Blockerar P2Y12-receptorn som är trombocyternas ADP (adenosine 5’-diphosphate)-receptor.
3. GPIIbIIIa-hämmare (Integrilin, Aggrastat):
   Blockerar trombocytens GPIIbIIIa receptor.

Multiple electrode aggregometry kan testa effekt av dessa tre läkemedelsgrupper, i tre olika tester:

ASPI-test

Testar effekt av ASPIrin (acetylsalicylsyra, ASA), genom att ge arachidonsyra till teströret. Om ASA har effekt kan arachidonsyran inte omvandlas till Tromboxan A2, och trombocyten aktiveras inte. Vid effektiv ASA uteblir trombbildning, kurvan i ASPI-testet blir flack (och siffran för AUC-area under curve- mindre). ADP-hämmare har ingen direkt påverkan på ASPI-testet (NSAID och GPIIbIIIa-blockare påverkar dock, och enligt Roche även till viss del Ticagrelor, se avsnitt fallgropar).

ASPI=Arakidonsyra-inducerat

ADP-test

Testar effekt av ADP-hämmare (Clopidogrel, Ticgrelor, Prasugrel, Cangrelor), genom att ge ADP (adenosindiphosphat) till teströret. Har ADP-hämmare effekt kan ADP-receptor inte aktiveras och trombbildning uteblir (flack kurva). ASA påverkar inte testet, men GpIIbIIIa-hämmare gör det.

ADP=ADP-inducerat

TRAP-test

Testar effekt av GPIIbIIIa-receptor-blockare (Integrillin, Aggrastat). Det agens som används är TRAP=Trombinreceptor-aktiverande peptid.

---

Överblick över testreaktioner

Notera då att ASA och ADP-hämmare endast påverkar “sina” specifika tester, men GPIIbIIIa-blockare minskar trombaggregation i alla tre tester:

Läkemedel	ASPI	ADP	TRAP
ASA	nedsatt	normal	normal
ADP-hämmare (Clopidogrel, Ticgrelor, Prasugrel, Cangrelor)	normal	nedsatt	normal
P2Y12-hämmare (Integrillin, Aggrastat)	nedsatt	nedsatt	nedsatt

Referensintervaller för multiplate

Referensintervallen är värdena uppmätta i en grupp friska, obehandlade individer.

Läkemedel	Test	Referensintervall (U) friska obehandlade blodgivare, 2.5th to 97.5th percentile Hirudin-rör Källa: Roche multiplate produktionformation
ASA (även NSAID)	ASPI	86-162
ADP-hämmare (Clopidogrel, Ticgrelor, Prasugrel, Cangrelor)	ADP	53-140
GpIIbIIIa-hämmare (Integrillin, Aggrastat)	TRAP	97-182

Fallgropar

Hantering av provröret

För testet ska du ta ett blodprov i ett HIRUDIN -rör (det fungerar även i citratrör, men då gäller andra refernsvärden). ²²Testet görs i helblod. Provröret ska INTE skickas med RÖRPOST ²³

Provet är tidskänsligt

Provet ska analyseras inom två timmar. (markera tidpunkt för provtagning på röret). ²⁴

Ej valid vid trombopeni

Trombocytvärden < 150 x 10⁹/L kan påverka resultatet. ²⁵ Vid trombocytopeni < 50 x 10⁹/L ska analysen inte utföras. ³

Multiplate testet kan påverkas av andra läkemedel:

Följande läkemedel kan, i terapeutiska koncentrationer, ge falskt låga resultat (utom LMWH som kan öka testresultatet). ²⁶

ASPI-test

• Dabigatran, Dextran 40, Diclofenac, Ethanol, Fenoprofen, Hydroxyethylstärkelse, Ibuprofen, Indomethacin, Penicillin G, Streptokinase, Ticagrelor
• LMWH (ökar testresultatet),

ADP-test

• N-Acetylcysteine (ACC), Dabigatran. Dextran 40, Dipyridamol, Ethanol, Hydroxyethylstärkelse, Meloxicam, Penicillin G, Streptokinase

TRAP-test

• Dextran 40, Ethanol, Hydroxyethylstärkelse, Penicillin G, Streptokinase, Ticagrelor
• LMWH (ökar testresultatet)

Bedömning av testresultatet

Bedömning av trombosrisken

Hur ska testresultatet bedömas? Den inom kardiologin absolut vanligaste frågeställningen är effektgraden av ADP-hämmare (Clopidogrel, Ticgrelor, Prasugrel, Cangrelor).

När testet görs för skattning av trombosrisken/ischemi-risken (frågeställning 1 i avsnitt användning av multiplate ovan) används i Sverige ofta gränsvärdena som visas i tabellen nedan (till vår kännedom på Sahlgrenska, Karolinska, Örebro):

Läkemedel	Test	Terapeutisk nivå (U)	Low responder (U)	Non- responder (ej effektiv-ökad risk för trombotiska komplikationer) =HPR (U)
ASA (även NSAID)	ASPI	<30 2728	30-65	>65
ADP-hämmare (Clopidogrel, Ticgrelor, Prasugrel, Cangrelor)	ADP	<30 (se kommentar ovan)	30-45 (se kommentar ovan)	>45 829 5 30
GpIIbIIIa-hämmare (Integrillin, Aggrastat)	TRAP	<30	30-80	>80

En kommentar angående tabellen ovan: “Terapeutisk nivå” är i tabellen för alla tre tester definierat som ett värde <30U. Det finns då inga för låga mätvärden.
I kardiologisk litteratur om trombocytantagonistisk behandling efter PCI (se avsnitt användning av multiplate ovan) finns å andra sidan konceptet med HPR (high platelet reactivity) och LPR (low platelet reactivity) – som innebär att det inte bara finns för höga (HPR, risk för ischemi), men även för låga (LPR, risk för blödning) värden, så att det ideala värdet ska ligga emellan HPR och LPR : ¹³⁵

Huvudfokus för kardiologisk litteratur i ämnet är mätning av ADP-hämmares (P2Y12-antagonisters) effekt. Rekommendationen för ADP-testet från kardiologisk litteratur (avviker från rekommendationen i tabellen): ⁴³¹³²

• Övre gränsvärde: Gränsvärdet >45U i tabellen stämmer överens med cutoff-värdet för hög trombocyt-reaktivitet (HPR high platelet reactivity – hög ischemisk risk) i i kardiologisk literatur. Värdet >45U visar alltså ökad risk för ischemiska events.
• Lägre gränsvärde: Det lägre cut-off värdet i kardiologisk literatur (LPR –low platelet reactivity) är dock definierat som <19U i ADP-test. Värdet < 19U visar då ökad risk för blödning.
• Värdena emellan 19-45U för ADP-testet anses ligga i det terapeutiska fönstret.

Perioperativ bedömning av blödningsrisken

Multiplate testet används även perioperativt för skattning av blödningsrisken, särskilt inför akut eller subakut hjärtkirurgi hos patienter som är behandlade med DAPT eller där en ADP-hämmare nyligen satts ut (frågeställning 2 i avsnitt användning av multiplate ovan).
Denna strategin används när man av kliniska (instabila patienter) eller logistiska skäl (mål att korta inneliggande väntetid) inte vill/kan vänta den rekommenderade tidsperioden mellan utsättning av P2Y12-hämmaren och operationen (se deltaljer om rekommenderad tid från utsättning till OP på sidan DAPT/DAPT vid kirurgi), men det finns även en svag ESC-rekommendation att strategin att mäta trombocytfunktionen, på grund av stor interindividuell variation i effektstyrka och effektduration efter P2Y12-behandling, kan vara bättre än att följa fasta väntetider efter utsättning. ESC IIbB ³³³⁴

Hjärtkirugiska riktlinjer anger inga multiplate-gränsvärden för denna frågeställning. ³⁵³⁶

Ett arbete från Sahlgrenska (Br J Anaesth. 2016) beskriver ett cut-off värde 21U för ADP testet för Ticagrelor-behandlade patienter: 61% av patienter med <22U (ADP-test) utvecklade allvarlig blödning, endast 14% vid värde ≥22U. ³⁷ Mer om studier för clopidogrel/prasugelbehandlade patienter i hjärtkirurgiska riktlinjer. ³⁵³⁶

En randomiserad studie från 2021 som har jämför strategin att vänta 5-7 dagar efter utsatt P2Y12-blockar-terapi inför hjärtoperation med strategin att använda multiplate och operera när ADP-testet i multiplate ligger högre än ett cut-off värde har använt ADP≥ 46U som cutoff. Test-strategin var noninferior till väntetids-strategien för primära ändpunkten blödning, men ledde till 24 timmars kortare väntetid. ³⁴

Ibland används (se citat in: ^{3438 3940} ) dessa gränsvärden, som publicerades 2015 i en “consensus report” från en grupp engelska läkare (inte från en society, baserat på författarnas personliga erfarenhet utan valideringsstudier): ⁴¹. Notera att cut-off värden här är högre än i studien nämnd ovan:

Notera att denna sidan endast handlar om multiplate test, men att det för perioperativ bedömning av blödningsrisken även används andra tester som kan vara överlägsna, till exempel Trombelastogram (TEG) ⁴²

Se även hjärtkirurgiska riktlinjer från 2017: 2017 EACTS/EACTA Guidelines on patient blood management for adult cardiac surgery ³⁵ och 2017 EACTS Guidelines on perioperative medication in adult cardiac surgery ³⁶

Litteratur

Roche Multiplate 5 Analyzer Användarmanual

Multiple electrode aggregometry: a new device to measure platelet aggregation in whole blood ¹⁷

Updated Expert Consensus Statement on Platelet Function and Genetic Testing for Guiding P2Y ₁₂ Receptor Inhibitor Treatment in Percutaneous Coronary Intervention ¹³

Consensus recommendations for using the Multiplate(®) for platelet function monitoring before cardiac surgery ⁴¹

Expert position paper on the role of platelet function testing in patients undergoing percutaneous coronary intervention ⁸

Bleeding and stent thrombosis on P2Y12-inhibitors: collaborative analysis on the role of platelet reactivity for risk stratification after percutaneous coronary intervention (Eur Heart J. 2015)⁵

Platelet function testing in acute cardiac care – is there a role for prediction or prevention of stent thrombosis and bleeding? (Thromb Haemost. 2015) ⁴³

Precision and reliability of 5 platelet function tests in healthy volunteers and donors on daily antiplatelet agent therapy (Clin Chem. 2015) ⁴⁴

Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point-of-care analysis and early drug-eluting stent thrombosis (J Am Coll Cardiol. 2009) ²⁹

Pneumatic tube transport affects platelet function measured by multiplate electrode aggregometry (J Thromres 2013) ²³

Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point-of-care analysis and early drug-eluting stent thrombosis (J Am Coll Cardiol. 2009)⁴⁵

Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update (1st ed. 2017 ed.).³

Platelets in atherothrombosis ⁴⁶

Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding ⁹

2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization ⁴⁷

Last Updated on December 20, 2022 by Christian Dworeck

1. Gresele P; Subcommittee on Platelet Physiology of the International Society on Thrombosis and Hemostasis. Diagnosis of inherited platelet function disorders: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2015 Feb;13(2):314-22. doi: 10.1111/jth.12792. Epub 2015 Jan 22. PMID: 25403439.[↩]
2. Harrison P, Lordkipanidzé M. Testing platelet function. Hematol Oncol Clin North Am. 2013 Jun;27(3):411-41. doi: 10.1016/j.hoc.2013.03.003. PMID: 23714306.[↩]
3. Gresele, P., Kleiman, N. S., Lopez, J. A., & Page, C. P. (2017). Platelets in Thrombotic and Non-Thrombotic Disorders: Pathophysiology, Pharmacology and Therapeutics: an Update (1st ed. 2017 ed.). Springer.[↩][↩][↩][↩]
4. Sibbing D, Aradi D, Alexopoulos D, Ten Berg J, Bhatt DL, Bonello L, Collet JP, Cuisset T, Franchi F, Gross L, Gurbel P, Jeong YH, Mehran R, Moliterno DJ, Neumann FJ, Pereira NL, Price MJ, Sabatine MS, So DYF, Stone GW, Storey RF, Tantry U, Trenk D, Valgimigli M, Waksman R, Angiolillo DJ. Updated Expert Consensus Statement on Platelet Function and Genetic Testing for Guiding P2Y₁₂ Receptor Inhibitor Treatment in Percutaneous Coronary Intervention. JACC Cardiovasc Interv. 2019 Aug 26;12(16):1521-1537. doi: 10.1016/j.jcin.2019.03.034. Epub 2019 Jun 12. PMID: 31202949.[↩][↩][↩][↩][↩][↩][↩]
5. Aradi D, Kirtane A, Bonello L, Gurbel PA, Tantry US, Huber K, Freynhofer MK, ten Berg J, Janssen P, Angiolillo DJ, Siller-Matula JM, Marcucci R, Patti G, Mangiacapra F, Valgimigli M, Morel O, Palmerini T, Price MJ, Cuisset T, Kastrati A, Stone GW, Sibbing D. Bleeding and stent thrombosis on P2Y12-inhibitors: collaborative analysis on the role of platelet reactivity for risk stratification after percutaneous coronary intervention. Eur Heart J. 2015 Jul 14;36(27):1762-71. doi: 10.1093/eurheartj/ehv104. Epub 2015 Apr 20. PMID: 25896078.[↩][↩][↩][↩][↩][↩][↩][↩][↩][↩]
6. Rossini R, Tarantini G, Musumeci G, Masiero G, Barbato E, Calabrò P, Capodanno D, Leonardi S, Lettino M, Limbruno U, Menozzi A, Marchese UOA, Saia F, Valgimigli M, Ageno W, Falanga A, Corcione A, Locatelli A, Montorsi M, Piazza D, Stella A, Bozzani A, Parolari A, Carone R, Angiolillo DJ; Italian Society of Interventional Cardiology (SICI-GISE); Italian Society for the Study of Haemostasis and Thrombosis (SISET); Italian Society of Anesthesia and Intensive Care Medicine (SIAARTI); Italian Society of Surgery (SIC); Italian Society for Cardiac Surgery (SICCH); Italian Society of Vascular and Endovascular Surgery (SICVE); Italian Society of Urology (SIU); Italian Orthopaedic Society (SIOT); Italian Society of Thoracic Surgeons (SICT); Italian Federation of Scientific Societies of Digestive System Diseases (FISMAD); Italian Society of Digestive Endoscopy (SIED); Italian Association of Hospital Gastroenterology and Digestive Endoscopy (AIGO); Italian Association of Gastroenterology and Digestive Endoscopy (SIGE); Italian Society of Maxillofacial Surgery (SICMF); Italian Society of Reconstructive Plastic Surgery and Aesthetics (SICPRE); Italian Society of Gynecology and Obstetrics (SIGO); Italian Society of Neurosurgery (SINch); Italian Association of Hospital Pulmonologist (AIPO); Italian Society of Periodontology (SIdP); Italian Society of Ophthalmology (SOI); Italian Association of Hospital Otorhinolaryngologist (AOOI); Italian Association of Hospital Surgeons (ACOI); Association of Obstetricians Gynecologists Italian Hospital (AOGOI). A Multidisciplinary Approach on the Perioperative Antithrombotic Management of Patients With Coronary Stents Undergoing Surgery: Surgery After Stenting 2. JACC Cardiovasc Interv. 2018 Mar 12;11(5):417-434. doi: 10.1016/j.jcin.2017.10.051. PMID: 29519377.[↩]
7. Gurbel PA, Mahla E, Tantry US. Peri-operative platelet function testing: the potential for reducing ischaemic and bleeding risks. Thromb Haemost. 2011 Aug;106(2):248-52. doi: 10.1160/TH11-02-0063. Epub 2011 Apr 20. PMID: 21505715.[↩]
8. Aradi D, Storey RF, Komócsi A, Trenk D, Gulba D, Kiss RG, Husted S, Bonello L, Sibbing D, Collet JP, Huber K; Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology. Expert position paper on the role of platelet function testing in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Eur Heart J. 2014 Jan;35(4):209-15. doi: 10.1093/eurheartj/eht375. Epub 2013 Sep 25. PMID: 24067509; PMCID: PMC3896861.[↩][↩][↩][↩]
9. Tantry US, Bonello L, Aradi D, Price MJ, Jeong YH, Angiolillo DJ, Stone GW, Curzen N, Geisler T, Ten Berg J, Kirtane A, Siller-Matula J, Mahla E, Becker RC, Bhatt DL, Waksman R, Rao SV, Alexopoulos D, Marcucci R, Reny JL, Trenk D, Sibbing D, Gurbel PA; Working Group on On-Treatment Platelet Reactivity. Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 17;62(24):2261-73. doi: 10.1016/j.jacc.2013.07.101. Epub 2013 Sep 27. PMID: 24076493.[↩][↩][↩]
10. Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding: Tantry US, Bonello L, Aradi D, Price MJ, Jeong YH, Angiolillo DJ, Stone GW, Curzen N, Geisler T, Ten Berg J, Kirtane A, Siller-Matula J, Mahla E, Becker RC, Bhatt DL, Waksman R, Rao SV, Alexopoulos D, Marcucci R, Reny JL, Trenk D, Sibbing D, Gurbel PA; Working Group on On-Treatment Platelet Reactivity. Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 17;62(24):2261-73. doi: 10.1016/j.jacc.2013.07.101. Epub 2013 Sep 27. PMID: 24076493.[↩]
11. Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding: Tantry US, Bonello L, Aradi D, Price MJ, Jeong YH, Angiolillo DJ, Stone GW, Curzen N, Geisler T, Ten Berg J, Kirtane A, Siller-Matula J, Mahla E, Becker RC, Bhatt DL, Waksman R, Rao SV, Alexopoulos D, Marcucci R, Reny JL, Trenk D, Sibbing D, Gurbel PA; Working Group on On-Treatment Platelet Reactivity. Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 17;62(24):2261-73. doi: 10.1016/j.jacc.2013.07.101. Epub 2013 Sep 27. PMID: 24076493.[↩]
12. Angiolillo DJ, Galli M, Collet JP, Kastrati A, O’Donoghue ML. Antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention. EuroIntervention. 2022 Apr 1;17(17):e1371-e1396. doi: 10.4244/EIJ-D-21-00904. PMID: 35354550.[↩]
13. Sibbing D, Aradi D, Alexopoulos D, Ten Berg J, Bhatt DL, Bonello L, Collet JP, Cuisset T, Franchi F, Gross L, Gurbel P, Jeong YH, Mehran R, Moliterno DJ, Neumann FJ, Pereira NL, Price MJ, Sabatine MS, So DYF, Stone GW, Storey RF, Tantry U, Trenk D, Valgimigli M, Waksman R, Angiolillo DJ. Updated Expert Consensus Statement on Platelet Function and Genetic Testing for Guiding P2Y₁₂ Receptor Inhibitor Treatment in Percutaneous Coronary Intervention. JACC Cardiovasc Interv. 2019 Aug 26;12(16):1521-1537. doi: 10.1016/j.jcin.2019.03.034. Epub 2019 Jun 12. PMID: 31202949.[↩][↩][↩]
14. p1530-1531 in: Sibbing D, Aradi D, Alexopoulos D, Ten Berg J, Bhatt DL, Bonello L, Collet JP, Cuisset T, Franchi F, Gross L, Gurbel P, Jeong YH, Mehran R, Moliterno DJ, Neumann FJ, Pereira NL, Price MJ, Sabatine MS, So DYF, Stone GW, Storey RF, Tantry U, Trenk D, Valgimigli M, Waksman R, Angiolillo DJ. Updated Expert Consensus Statement on Platelet Function and Genetic Testing for Guiding P2Y₁₂ Receptor Inhibitor Treatment in Percutaneous Coronary Intervention. JACC Cardiovasc Interv. 2019 Aug 26;12(16):1521-1537. doi: 10.1016/j.jcin.2019.03.034. Epub 2019 Jun 12. PMID: 31202949.[↩]
15. p 143 in: Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U, Byrne RA, Collet JP, Falk V, Head SJ, Jüni P, Kastrati A, Koller A, Kristensen SD, Niebauer J, Richter DJ, Seferovic PM, Sibbing D, Stefanini GG, Windecker S, Yadav R, Zembala MO; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019 Jan 7;40(2):87-165. doi: 10.1093/eurheartj/ehy394. Erratum in: Eur Heart J. 2019 Oct 1;40(37):3096. PMID: 30165437.[↩]
16. p 145 in: Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U, Byrne RA, Collet JP, Falk V, Head SJ, Jüni P, Kastrati A, Koller A, Kristensen SD, Niebauer J, Richter DJ, Seferovic PM, Sibbing D, Stefanini GG, Windecker S, Yadav R, Zembala MO; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019 Jan 7;40(2):87-165. doi: 10.1093/eurheartj/ehy394. Erratum in: Eur Heart J. 2019 Oct 1;40(37):3096. PMID: 30165437.[↩]
17. Tóth O, Calatzis A, Penz S, Losonczy H, Siess W. Multiple electrode aggregometry: a new device to measure platelet aggregation in whole blood. Thromb Haemost. 2006 Dec;96(6):781-8. PMID: 17139373.[↩][↩]
18. Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Mann DL, Tomaselli GF and Braunwald E. Braunwald’s heart disease : a textbook of cardiovascular medicine; 2019[↩]
19. Opie LH and Gersh BJ. Drugs for the Heart : Expert Consult – Online and Print. Saint Louis: Elsevier Health Sciences; 2014[↩]
20. Hamberg M, Svensson J and Samuelsson B. Thromboxanes: a new group of biologically active compounds derived from prostaglandin endoperoxides. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1975;72:2994-8[↩]
21. Fitzgerald DJ and Fitzgerald GA. Historical lessons in translational medicine: cyclooxygenase inhibition and P2Y12 antagonism.Circulation research. 2013;112:174-94[↩]
22. Kaiser AF, Neubauer H, Franken CC, Krüger JC, Mügge A, Meves SH. Which is the best anticoagulant for whole blood aggregometry platelet function testing? Comparison of six anticoagulants and diverse storage conditions. Platelets. 2012;23(5):359-67. doi: 10.3109/09537104.2011.624211. Epub 2011 Oct 14. PMID: 21999185.[↩]
23. Thalén S, Forsling I, Eintrei J, Söderblom L, Antovic JP. Pneumatic tube transport affects platelet function measured by multiplate electrode aggregometry. Thromb Res. 2013 Jul;132(1):77-80. doi: 10.1016/j.thromres.2013.04.020. Epub 2013 May 23. PMID: 23706534.[↩][↩]
24. Hardy M, Lessire S, Kasikci S, Baudar J, Guldenpfennig M, Collard A, Dogné JM, Chatelain B, Jacqmin H, Lecompte T, Mullier F. Effects of Time-Interval since Blood Draw and of Anticoagulation on Platelet Testing (Count, Indices and Impedance Aggregometry): A Systematic Study with Blood from Healthy Volunteers. J Clin Med. 2020 Aug 4;9(8):2515. doi: 10.3390/jcm9082515. PMID: 32759828; PMCID: PMC7465339.[↩]
25. Stissing T, Dridi NP, Ostrowski SR, Bochsen L, Johansson PI. The influence of low platelet count on whole blood aggregometry assessed by Multiplate. Clin Appl Thromb Hemost. 2011 Nov-Dec;17(6):E211-7. doi: 10.1177/1076029610397183. Epub 2011 Mar 14. PMID: 21406416.[↩]
26. Källa: Roche multiplate produktionformation (faktablad för ASPI, ADP, TRAP).[↩]
27. von Pape KW, Dzijan-Horn M, Bohner J, Spannagl M, Weisser H, Calatzis A. Vollblutaggregometrie zur Kontrolle der Wirksamkeit von Azetylsalizylsäure bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Vergleich von PFA-100 und Multiplate [Control of aspirin effect in chronic cardiovascular patients using two whole blood platelet function assays. PFA-100 and Multiplate]. Hamostaseologie. 2007 Aug;27(3):155-60; quiz 161-2. German. doi: 10.1007/978-3-540-36715-4_49. PMID: 17694222.[↩]
28. Marcucci, C. E., & Schoettker, P. (2016). Perioperative Hemostasis: Coagulation for Anesthesiologists (Softcover reprint of the original 1st ed. 2015 ed.). Springer.[↩]
29. Sibbing D, Braun S, Morath T, Mehilli J, Vogt W, Schömig A, Kastrati A, von Beckerath N. Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point-of-care analysis and early drug-eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2009 Mar 10;53(10):849-56. doi: 10.1016/j.jacc.2008.11.030. PMID: 19264241.[↩][↩]
30. Sibbing D, Schulz S, Braun S, Morath T, Stegherr J, Mehilli J, Schömig A, von Beckerath N, Kastrati A. Antiplatelet effects of clopidogrel and bleeding in patients undergoing coronary stent placement. J Thromb Haemost. 2010 Feb;8(2):250-6. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03709.x. Epub 2009 Nov 28. PMID: 19943882.[↩]
31. Tantry US, Bonello L, Aradi D, Price MJ, Jeong YH, Angiolillo DJ, Stone GW, Curzen N, Geisler T, Ten Berg J, Kirtane A, Siller-Matula J, Mahla E, Becker RC, Bhatt DL, Waksman R, Rao SV, Alexopoulos D, Marcucci R, Reny JL, Trenk D, Sibbing D, Gurbel PA; Working Group on On-Treatment Platelet Reactivity. Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 17;62(24):2261-73. doi: 10.1016/j.jacc.2013.07.101. Epub 2013 Sep 27. PMID: 24076493.[↩]
32. Aradi D, Kirtane A, Bonello L, Gurbel PA, Tantry US, Huber K, Freynhofer MK, ten Berg J, Janssen P, Angiolillo DJ, Siller-Matula JM, Marcucci R, Patti G, Mangiacapra F, Valgimigli M, Morel O, Palmerini T, Price MJ, Cuisset T, Kastrati A, Stone GW, Sibbing D. Bleeding and stent thrombosis on P2Y12-inhibitors: collaborative analysis on the role of platelet reactivity for risk stratification after percutaneous coronary intervention. Eur Heart J. 2015 Jul 14;36(27):1762-71. doi: 10.1093/eurheartj/ehv104. Epub 2015 Apr 20. PMID: 25896078.[↩]
33. p 59 in: Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U, Byrne RA, Collet JP, Falk V, Head SJ, Jüni P, Kastrati A, Koller A, Kristensen SD, Niebauer J, Richter DJ, Seferovic PM, Sibbing D, Stefanini GG, Windecker S, Yadav R, Zembala MO; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019 Jan 7;40(2):87-165. doi: 10.1093/eurheartj/ehy394. Erratum in: Eur Heart J. 2019 Oct 1;40(37):3096. PMID: 30165437.[↩]
34. Nakashima CAK, Dallan LAO, Lisboa LAF, Jatene FB, Hajjar LA, Soeiro AM, Furtado RHM, Dalçoquio TF, Baracioli LM, Lima FG, Giraldez RRCV, Silva BA, Costa MSS, Strunz CMC, Dallan LRP, Barbosa CJDG, Britto FAB, Farkouh ME, Gurbel PA, Nicolau JC. Platelet Reactivity in Patients With Acute Coronary Syndromes Awaiting Surgical Revascularization. J Am Coll Cardiol. 2021 Mar 16;77(10):1277-1286. doi: 10.1016/j.jacc.2021.01.015. PMID: 33706868.[↩][↩][↩]
35. Task Force on Patient Blood Management for Adult Cardiac Surgery of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) and the European Association of Cardiothoracic Anaesthesiology (EACTA), Boer C, Meesters MI, Milojevic M, Benedetto U, Bolliger D, von Heymann C, Jeppsson A, Koster A, Osnabrugge RL, Ranucci M, Ravn HB, Vonk ABA, Wahba A, Pagano D. 2017 EACTS/EACTA Guidelines on patient blood management for adult cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2018 Feb;32(1):88-120. doi: 10.1053/j.jvca.2017.06.026. Epub 2017 Sep 30. PMID: 29029990.[↩][↩][↩]
36. Sousa-Uva M, Head SJ, Milojevic M, Collet JP, Landoni G, Castella M, Dunning J, Gudbjartsson T, Linker NJ, Sandoval E, Thielmann M, Jeppsson A, Landmesser U. 2017 EACTS Guidelines on perioperative medication in adult cardiac surgery. Eur J Cardiothorac Surg. 2018 Jan 1;53(1):5-33. doi: 10.1093/ejcts/ezx314. PMID: 29029110.[↩][↩][↩]
37. Malm CJ, Hansson EC, Åkesson J, Andersson M, Hesse C, Shams Hakimi C, Jeppsson A. Preoperative platelet function predicts perioperative bleeding complications in ticagrelor-treated cardiac surgery patients: a prospective observational study. Br J Anaesth. 2016 Sep;117(3):309-15. doi: 10.1093/bja/aew189. Erratum in: Br J Anaesth. 2017 Oct 1;119(4):853. PMID: 27543525.[↩]
38. Meesters MI, von Heymann C. Optimizing Perioperative Blood and Coagulation Management During Cardiac Surgery. Anesthesiol Clin. 2019 Dec;37(4):713-728. doi: 10.1016/j.anclin.2019.08.006. Epub 2019 Sep 27. PMID: 31677687.[↩]
39. Heymann, V. C., & Boer, C. (2019). Patient Blood Management in Cardiac Surgery (1st ed. 2019 ed.) [E-book]. Springer.[↩]
40. Meesters MI, von Heymann C. Optimizing Perioperative Blood and Coagulation Management During Cardiac Surgery. Anesthesiol Clin. 2019 Dec;37(4):713-728. doi: 10.1016/j.anclin.2019.08.006. Epub 2019 Sep 27. PMID: 31677687.[↩]
41. Kong R, Trimmings A, Hutchinson N, Gill R, Agarwal S, Davidson S, Arcari M. Consensus recommendations for using the Multiplate(®) for platelet function monitoring before cardiac surgery. Int J Lab Hematol. 2015 Apr;37(2):143-7. doi: 10.1111/ijlh.12279. Epub 2014 Jul 23. PMID: 25055983.[↩][↩][↩]
42. Sivapalan P, Bäck AC, Ostrowski SR, Ravn HB, Johansson PI. Transfusion requirements in elective cardiopulmonary bypass surgery patients: predictive value of Multiplate and Thromboelastography (TEG) Platelet Mapping Assay. Scand J Clin Lab Invest. 2017 Sep;77(5):345-351. doi: 10.1080/00365513.2017.1325000. Epub 2017 May 24. PMID: 28537454.[↩]
43. Aradi D, Collet JP, Mair J, Plebani M, Merkely B, Jaffe AS, Möckel M, Giannitsis E, Thygesen K, ten Berg JM, Mueller C, Storey RF, Lindahl B, Huber K; Study Group on Biomarkers in Cardiology of the Acute Cardiovascular Care Association of the European Society of Cardiology; Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology. Platelet function testing in acute cardiac care – is there a role for prediction or prevention of stent thrombosis and bleeding? Thromb Haemost. 2015 Feb;113(2):221-30. doi: 10.1160/TH14-05-0449. Epub 2014 Nov 20. PMID: 25413597.[↩]
44. Karon BS, Tolan NV, Koch CD, Wockenfus AM, Miller RS, Lingineni RK, Pruthi RK, Chen D, Jaffe AS. Precision and reliability of 5 platelet function tests in healthy volunteers and donors on daily antiplatelet agent therapy. Clin Chem. 2014 Dec;60(12):1524-31. doi: 10.1373/clinchem.2014.226332. Epub 2014 Oct 3. PMID: 25281703.[↩]
45. Sibbing D, Braun S, Morath T, Mehilli J, Vogt W, Schömig A, Kastrati A, von Beckerath N. Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point-of-care analysis and early drug-eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2009 Mar 10;53(10):849-56. doi: 10.1016/j.jacc.2008.11.030. PMID: 19264241.[↩]
46. Ruggeri ZM. Platelets in atherothrombosis. Nat Med. 2002 Nov;8(11):1227-34. doi: 10.1038/nm1102-1227. PMID: 12411949.[↩]
47. p 143, 145 in: Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U, Byrne RA, Collet JP, Falk V, Head SJ, Jüni P, Kastrati A, Koller A, Kristensen SD, Niebauer J, Richter DJ, Seferovic PM, Sibbing D, Stefanini GG, Windecker S, Yadav R, Zembala MO; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019 Jan 7;40(2):87-165. doi: 10.1093/eurheartj/ehy394. Erratum in: Eur Heart J. 2019 Oct 1;40(37):3096. PMID: 30165437.[↩]