Statiner: Behandlingsrekommendationer

Bakgrund

Statiner används för att sänka plasmakoncentrationen av LDL-kolesterol och andra Apo-B-lipoproteiner hos personer med ökad kardiovaskulär risk:

Statiner minskar leverns kolesterolproduktion genom att kompetetivt hämma ett nyckelenzym i kolesterolsyntesen, HMG-CoA-reduktas. Kolesterolkoncentrationen i levercellen minskar, reaktivt ökar expressionen av LDL-receptorn på hepatocyten, och slutligen minskar koncentrationen av LDL (+ andra ApoB-lipoproteiner) i blodet.

Läs mer om bedömning av kardiovaskulär risk hos personer utan känd aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom på sidan om Score, och se sidan om behandlingsrekommendationer vid hyperkolesterolemi.

Statiner har effekter på LDL-kolesterol (minskning upp till ca 55 %), triglycerider (ca 10-20% reduktion) och HDL (ökning med 1-10%). ^[1]avsnitt 8.1.2: Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, … Continue reading

Indikation statiner

Indikation för medikamentell lipidbehandling styrs av två faktorer: Personens kolesterolnivå och kardiovaskulära risk. Se detaljer på sidan hyperkolesterolemi (avsnitt om evidensen om statinbehandling här) och sidan om Score.

Statiner har ingen relevant effekt hos patienter med hemodialys. ^[2]Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Herrington WG, Emberson J, Mihaylova B, Blackwell L, Reith C, Solbu MD, Mark PB, Fellström B, Jardine AG, Wanner C, Holdaas H, Fulcher J, … Continue reading ^[3]Wanner C, Krane V, März W, Olschewski M, Mann JF, Ruf G, Ritz E; German Diabetes and Dialysis Study Investigators. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N … Continue reading ^[4]Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE, Holdaas H, Bannister K, Beutler J, Chae DW, Chevaile A, Cobbe SM, Grönhagen-Riska C, De Lima JJ, Lins R, Mayer G, McMahon AW, Parving HH, Remuzzi G, … Continue reading

Kontraindikation

• Aktiv leversjukdom, transaminaser > 3x normalvärdet
• Samtidig behandling med glekaprevir/pibrentasvir mot hepatit C
• Överkänslighet mot läkemedlet
• Graviditet, premenopausala kvinnor som planerar graviditet eller som inte använder tillförlitlig kontraception

Se information på FASS.SE

Varning/försiktighet

Läkemedelsinteraktioner:

Alla statiner utom pravastatin metaboliseras i det hepatiska cytokrom-P systemet. Samtidig behandling med andra läkemedel som också metaboliseras via cytokrom-P kan därför öka risken för biverkningar av båda läkemedel.

• Läkemedel som metaboliseras via cytokrom P 450: ^[5]se table 10 i: Mach F, Ray KK, Wiklund O, Corsini A, Catapano AL, Bruckert E, De Backer G, Hegele RA, Hovingh GK, Jacobson TA, Krauss RM, Laufs U, Leiter LA, März W, Nordestgaard BG, Raal FJ, Roden … Continue reading
  • Anti-infektiösa:
    • Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol
    • Erythromycin, Clarithromycin
    • HIV protease inhibitorer
  • Calciumantagonister:
    • Verapamin, Diltiazem, Amlodipin
  • Andra:
    • Ciclosporin, Danazol, Amiodarone, Gemfibrozil
    • Grapefrukt-juice

Dosering statiner

Statiners effekt på LDL-kolesterol visar en stark interindividuell variation efter samma dos läkmedel, ^[6]Boekholdt SM, Hovingh GK, Mora S, Arsenault BJ, Amarenco P, Pedersen TR, LaRosa JC, Waters DD, DeMicco DA, Simes RJ, Keech AC, Colquhoun D, Hitman GA, Betteridge DJ, Clearfield MB, Downs JR, Colhoun … Continue reading det finns alltså inte en dos som är testad i en studie och gäller för alla patienter (som t.ex vid hjärtsviktsmedicinering), rekommendationen gäller istället ett målvärde (oftast LDL, men även andra) och dosering av statin och eventuellt tillägg av andra läkemedel (i första hand Ezetimib) behöver därför justeras efter individuell lipidkontroll som alltid ska följa insätting av statiner.

Notera att olika statiner har olika genomsnittliga effektstyrkor på LDL-sänkning, t ex motsvarar 80 mg Atorvastatin ungefär 40 mg Rosuvastatin:

Statiner klassificeras efter deras effekt på LDL-kolesterol i “hight intensity”, “moderate-intensity” och low-intensity: ^[7]avsnitt 8.1.2: Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, … Continue reading

	High-intensity	Medium-intensity	Low-intensity
LDL-reduktion	≥ 50 %	30-50 %	<30 %
	Atorvastatin 40-80 mg Rosuvastatin 20-40 mg	Atorvastatin 10-20 mg Rosuvastatin 5-10 mg Pravastatin 40-80 mg Simvastatin 20-40 mg	Pravastatin 10-20 mg Simvastatin 10 mg

För mer information om varje statins effektstyrka: Stellar trial (2003) har testat 4 olika statiner i 4 olika doseringar, respektive, på 2400 patienter med hyperkolesterolemi ^[9]Jones PH, Davidson MH, Stein EA, Bays HE, McKenney JM, Miller E, Cain VA, Blasetto JW; STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and … Continue reading. Se publikationen (table 2) för resultat.

• Atorvastatin: 10-80 mg, 1×1, morgon eller kväll
• Pravastatin: 10-80 mg, 1×1, på kvällen
• Rosuvastatin: 5-40 mg, 1×1, morgon eller kväll
• Simvastatin: 10-40 mg, 1×1, på kvällen

Innan insättning av statiner:

• Bedöm personens kardiovaskulära risk
  • Patienter med sekundärpreventiv indikation: Se hyperkolesterolemi/bedömning av kardiovaskulär risk
  • Personer där du funderar på primärpreventiv indikation: Se Score
• Slå upp individens målvärde i LDL (eller i non-HDL-C, ApoB)
• Initiera livsstilsinterventioner i patientsamtal
• Börja behandling med statin (och eventuellt andra läkemedel)
• Följ upp lipidstatus om ett par veckor (eventuell dosjustering eller tillägg av andra lipidsänkande läkemedel, i första hand Ezetimib)

Kontroller

1. Leverprover (transaminaser, eller endast ALAT) ska tas innan behandlingsstart och 8-12 veckor efter behandlingsstart eller dosökning. ^[10]table 13: Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, Riccardi G, … Continue readingEnligt FASS.SE ska det kontrolleras “regelbundet” därefter, till exempel en gång per år. Se FASS.SE för handläggning vid transaminasstegring under behandling med statiner. Enligt ESC 2019 ^[11]avsnitt 8.1.4 och table 13: Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, … Continue reading och FDA är dock rutinkontroller efter initierad behandling inte längre rekomenderat, eftersom allvarliga leverbiverkninar är extremt sällsynta och sannolikheten att glesa rutinkontroller skulle förhindra dessa ännu lägre. ^[12]Marcum ZA, Vande Griend JP, Linnebur SA. FDA drug safety communications: a narrative review and clinical considerations for older adults. Am J Geriatr Pharmacother. 2012 Aug;10(4):264-71. doi: … Continue reading ^[13]se p 2537 in: Mach F, Ray KK, Wiklund O, Corsini A, Catapano AL, Bruckert E, De Backer G, Hegele RA, Hovingh GK, Jacobson TA, Krauss RM, Laufs U, Leiter LA, März W, Nordestgaard BG, Raal FJ, Roden … Continue reading Leverprover ska dock alltid tas vid klinisk misstanke om levertoxicitet (oklar svaghet, aptitlöshet, buksmärtor, ikterus, etc)^[14]se p 2537 in: Mach F, Ray KK, Wiklund O, Corsini A, Catapano AL, Bruckert E, De Backer G, Hegele RA, Hovingh GK, Jacobson TA, Krauss RM, Laufs U, Leiter LA, März W, Nordestgaard BG, Raal FJ, Roden … Continue reading Vid ALAT-stegring > 3x normalvärdet ska statiner sättas ut (och alternativa orsaker utredas) ^[15]se p 2537 in: Mach F, Ray KK, Wiklund O, Corsini A, Catapano AL, Bruckert E, De Backer G, Hegele RA, Hovingh GK, Jacobson TA, Krauss RM, Laufs U, Leiter LA, März W, Nordestgaard BG, Raal FJ, Roden … Continue reading
   Handläggning vid ALAT-stegring: ^[16]table 13: Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, Riccardi G, … Continue reading
   • ALAT < 3x övre normalvärdet: Fortsätt statinterapi oförändrat och kontrollera ALAT igen efter 4-6 veckor.
   • ALAT ≥ 3x övre normalvärdet: Sätt ut eller minska statin och kontrollera igen efter 4-6 veckor.
     • Om ALAT normaliseras: Försiktig återinsättning/dosökning av statin.
     • OM ALAT förtsätter vara ≥ 3x normalvärdet: Fundera även på andra orsaker.
       
       
2. Ta CK innan insättning av statiner (börja ej statinterapi om CK >4x normalvärdet)^[17]table 13: Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, Riccardi G, … Continue reading och vid vid första lipidkontrollen efter insättning av statiner och sedan vid misstanke om muskulära biverkningar (se nästa avsnitt). Det finns inga klara rekommendationer för regelbundna CK-kontroller men man kan välja att ta CK en gång per år.
   Handläggning vid CK-stegring (asymptomatisk, för muskelsymptom se avsnitt biverkningar): ^[18]table 13: Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, Riccardi G, … Continue reading
   • CK ≥ 4 x övre normalvärdet (ULN):
     • CK >10 ULN: Sätt ut statinbehandling, kontrollera njurfunktion, kontrollera CK varannan vecka.
     • CK <10 ULN: Om inga symptom, fortsätt statin och kontrollera CK efter 2-6 veckor.
     • CK <10 ULN: Om symptom, sätt ut statin och övervaka normalisering av CK innan reexposition med lägre dos statin. 
     • • Överväg om övergående CK stegring av annan orsak (ansträngning) kan föreligga.
     • Fundera på myopati om CK fortsätter vara högt.
     • • Överväg kombinationsterapi eller annan statin.
   • CK < 4 x övre normalvärdet (ULN):
     • Om inga muskulära symptom kan statinterapi fortsättas (informera patienten att höra av sig vid muskelsymptom, då ny CK kontroll).
     • Om muskulära symptom: Kontrollera symptom och CK regelbundet.
     • Om symptom fortsätter, sätt ut statin och re-evaluara symptomen efter 6 veckor; re-evaluara indikation för statinbehandling. •Överväg försök med återinsättning av mindre dos samma eller annan statin.
     • Överväg lågdos statin, behandling varannan dag eller en/två gånger i veckan, eller kombinationsterapi.

Biverkningar statiner

Statiner tolereas i stora majoriteten av alla fall väl. Få läkemedel är lika välstuderade som statiner. I en metaanalys som omfattade 170.000 patienter behandlade i RCT med statin vs placebo kunde ingen ökad icke-kardiovaskulär mortalitet (såsom cancer) påvisas. ^[19]Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R. Efficacy and safety of more … Continue reading ^[20]Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Emberson JR, Kearney PM, Blackwell L, Newman C, Reith C, Bhala N, Holland L, Peto R, Keech A, Collins R, Simes J, Baigent C. Lack of effect … Continue reading.

Muskelbiverkningar: ^[21]Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, Vladutiu GD, Raal FJ, Ray KK, Roden M, Stein E, Tokgözoğlu L, Nordestgaard BG, Bruckert E, De Backer G, Krauss RM, Laufs U, Santos RD, Hegele RA, Hovingh GK, … Continue reading

• Rhabdomyolys är en allvarlig biverkning av statiner som dock är sällsynt (1-3 fall/100.000 patientår)^[22]Law M, Rudnicka AR. Statin safety: a systematic review. Am J Cardiol. 2006 Apr 17;97(8A):52C-60C. doi: 10.1016/j.amjcard.2005.12.010. Epub 2006 Feb 3. PMID: 16581329.. Det presenterar sig med svåra muskelsmärtor och myoglobinuri som kan orsaka livshotande akut njursvikt. CK är >10x normalvärdet, ofta > 40x.
  
• Statin-associated muscle symptoms (SAMS) rapporteras ofta, i observationsstudier hos 10-15% av alla patienter. I randomiserade studier finns det dock ingen eller endast mycket små skillnader i SAMS mellan statin och placebo. ^[23]Finegold JA, Manisty CH, Goldacre B, Barron AJ, Francis DP. What proportion of symptomatic side effects in patients taking statins are genuinely caused by the drug? Systematic review of randomized … Continue reading ^[24]Naci H, Brugts J, Ades T. Comparative tolerability and harms of individual statins: a study-level network meta-analysis of 246 955 participants from 135 randomized, controlled trials. Circ Cardiovasc … Continue reading Problemet är nocebo-effekten, patientens förväntan att läkmedlet kommer att ge negativa effekter. Nocebo-effektens betydelse för SAMS testades i en elegant studie i NEJM 2020, ^[25]Wood FA, Howard JP, Finegold JA, Nowbar AN, Thompson DM, Arnold AD, Rajkumar CA, Connolly S, Cegla J, Stride C, Sever P, Norton C, Thom SAM, Shun-Shin MJ, Francis DP. N-of-1 Trial of a Statin, … Continue readingdär patienter behandlades i intervaller med statin, placebo eller ingenting. Resultatet var att båda placebo och statin gav likadana symptom, i jämförelse med behandlingsfria intervall. Studien presenteras här: ^[26]Slomski A. “Important Conversations” Are Needed to Explain the Nocebo Effect. JAMA. 2021 Feb 3. doi: 10.1001/jama.2020.25840. Epub ahead of print. PMID: 33533926.

Läs mer om statin associerade muskelsymptom i Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement ^[27]Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, Vladutiu GD, Raal FJ, Ray KK, Roden M, Stein E, Tokgözoğlu L, Nordestgaard BG, Bruckert E, De Backer G, Krauss RM, Laufs U, Santos RD, Hegele RA, Hovingh GK, … Continue reading

Rekomenderad handläggning vid muskulära symptom: ^[28]ESC guideline Lipider 2019, supplementary data

Lever-biverkningar

Mindre ökning av ALAT sker hos 0,5-2% av alla statin-behandlade patienter och kräver ingen åtgärd. ALAT-stegring till > 3 gånger normalvärdet vid 2 tidpunkter räknas som relevant ^[29]avsnitt 8.1.4: Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, … Continue reading. Patienter med mindre ALAT stegringar sekundärt till steatos kan behandlas med statiner. ^[30]Chalasani N, Aljadhey H, Kesterson J, Murray MD, Hall SD. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity. Gastroenterology. 2004 May;126(5):1287-92. doi: … Continue reading ^[31]Dongiovanni P, Petta S, Mannisto V, Mancina RM, Pipitone R, Karja V, Maggioni M, Kakela P, Wiklund O, Mozzi E, Grimaudo S, Kaminska D, Rametta R, Craxi A, Fargion S, Nobili V, Romeo S, Pihlajamaki J, … Continue reading . Läs consensus-dokumentet för mer information om leverbiverkningar. ^[32]Mach F, Ray KK, Wiklund O, Corsini A, Catapano AL, Bruckert E, De Backer G, Hegele RA, Hovingh GK, Jacobson TA, Krauss RM, Laufs U, Leiter LA, März W, Nordestgaard BG, Raal FJ, Roden M, Santos RD, … Continue reading. Se även stycket om leverprover ovan i avsnitt kontroller.

Ökat risk för nydebuterad diabetes:

Statinbehandlade patienter har en ökad risk att utveckla typ 2 diabetes, en dosrelaterad effekt. ^[33]Mach F, Ray KK, Wiklund O, Corsini A, Catapano AL, Bruckert E, De Backer G, Hegele RA, Hovingh GK, Jacobson TA, Krauss RM, Laufs U, Leiter LA, März W, Nordestgaard BG, Raal FJ, Roden M, Santos RD, … Continue reading. “Number needes to cause” ett nytt fall av diabetes anges av en stor metaanlys med 255 statinbehandlade patienter; patienter med metabolt syndrom och prediabetes har högre risk än andra. ^[34]Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, Seshasai SR, McMurray JJ, Freeman DJ, Jukema JW, Macfarlane PW, Packard CJ, Stott DJ, Westendorp RG, Shepherd J, Davis BR, Pressel SL, … Continue reading. Den stora reduktionen av kardiovaskulär risk genom statiner överväger denna mindre risk för nydebuterad diabetes. ^[35]Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, Riccardi G, Richter … Continue reading

Relaterade sidor: Hyperkolesterolemi, Ezetimib, PCSK9-hämmare

Hyperkolesterolemi: Utredning och behandling

Ezetimib – Kolesterolabsorptionshämmare

PCSK9-hämmare

Litteratur

2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk ^[36]Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, Graham IM, Halliday A, Landmesser U, Mihaylova B, Pedersen TR, Riccardi G, Richter … Continue reading

ESC guideline Lipide 2019, supplementary data

Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management ^[37]Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, Vladutiu GD, Raal FJ, Ray KK, Roden M, Stein E, Tokgözoğlu L, Nordestgaard BG, Bruckert E, De Backer G, Krauss RM, Laufs U, Santos RD, Hegele RA, Hovingh GK, … Continue reading

Adverse effects of statin therapy: perception vs. the evidence – focus on glucose homeostasis, cognitive, renal and hepatic function, haemorrhagic stroke and cataract. European Atherosclerosis Society Consensus Panel 2018.^[38]Mach F, Ray KK, Wiklund O, Corsini A, Catapano AL, Bruckert E, De Backer G, Hegele RA, Hovingh GK, Jacobson TA, Krauss RM, Laufs U, Leiter LA, März W, Nordestgaard BG, Raal FJ, Roden M, Santos RD, … Continue reading

Last Updated on November 22, 2022 by Christian Dworeck